Na Salonie Samochodowym w Detroit w 2000 roku przedstawiono trzecią generację modelu LS. Zupełnie nowe nadwozie otrzymało rozstaw osi powiększony o 75 mm. Utrzymano charakterystyczny układ wlotu powietrza, natomiast obudowy zespołu lamp przednich miały zarys zbliżony do trójkąta. Model ten wyróżniał się wówczas najmniejszą wartością współczynnika oporu powietrza Cx wśród samochodów osobowych, wynoszącą 0,25 (dla wersji samochodu z pneumatycznym zawieszeniem kół).

Nowy silnik w układzie V8 o pojemności zwiększonej do 4,3 dm3 miał 32 zawory oraz nowoczesny system sterowania ich pracą (ze zmiennymi fazami rozrządu).

Jesienią 2003 roku przeprowadzono modernizację modelu LS. Oprócz niewielkich zmian w nadwoziu (face-lifting) zastosowano nową automatyczną skrzynię przekładniową o sześciu biegach.

Produkcja samochodów LS trzeciej generacji została zakończona w 2006 roku, a łączna ich liczba wynosiła około 157 tysięcy sztuk.