Czwarta generacja samochodów LS debiutowała w USA w 2006 roku, a na rynki europejskie trafiła początkiem 2007 roku. Nowe trzybryłowe nadwozie znowu zostało nieco powiększone. Rozstaw osi wzrósł o 43 mm. Wzbogacono wyposażenie w zakresie komfortu i bezpieczeństwa. Nowością było uruchomienie produkcji drugiej wydłużonej wersji nadwoziowej o rozstawie osi powiększonym o około 120 mm.

Nowy silnik w układzie V8 miał pojemność skokową zwiększoną do 4,6 dm3. Zastosowano w nim bezpośredni wtrysk benzyny. Kolejną nowością było zastosowanie automatycznej skrzyni przekładniowej mającej aż osiem biegów.

Końcem 2008 roku gama modelowa tej rodziny została powiększona o wersję z napędem przekazywanym na obie osie.

Duże doświadczenie firmy w zakresie pojazdów hybrydowych zostało wykorzystane także w rodzinie LS. Powstały więc modele LS600h i LS600h L wyposażone w benzynowy silnik V8 o pojemności 5,0 dm3 i dodatkowy silnik elektryczny.

W 2009 roku samochody rodziny LS poddano modernizacji (face-lifting). Zmienił się nieco wygląd przedniej i tylnej części nadwozia, a głównie zderzaki i lampy. Silnik został wzmocniony i dostosowany do wymogów normy Euro5.

Kolejna modernizacja tej rodziny pojazdów miała miejsce w 2012 roku. Był to głęboki face-lifting obejmujący niemal wszystkie zewnętrzne elementy nadwozia. Nowy, znacznie większy wlot powietrza nadał pojazdowi bardziej agresywny wygląd.

Produkcja samochodów LS czwartej generacji została zakończona w 2017 roku.