Wiosną 2000 roku, wprowadzono na rynek drugą generację modelu Estima. W całkowicie nowym nadwoziu rozstaw osi zwiększono o 4 cm, ale jego długość nie uległa zmianie. Do budowy pojazdu wykorzystano wydłużoną płytę podłogową z modelu Camry. Utrzymano jednobryłową formę nadwozia, ale poprawiono własności aerodynamiczne i dodano drugą parę odsuwanych drzwi bocznych. Radykalnie zmieniono natomiast układ napędowy pojazdu.

Silnik samochodu zabudowano poprzecznie w przedniej części nadwozia. Oferowane były trzy wersje silnikowe. Wersja podstawowa wyposażona była w czterocylindrowy silnik benzynowy o pojemności skokowej 2,4 dm 3. Stosowano również większy silnik benzynowy o pojemności 3,0 dm3 (w układzie V6) oraz turbodoładowany silnik Diesla o pojemności 2,0 dm 3 (od 2001 roku). Początkowo we wszystkich wersjach napęd przenoszony był tylko na koła przednie, ale nieco później pojawiły się wersje z napędem 4WD.

W 2002 roku pojawiła się wersja napędem hybrydowym spalinowo - elektrycznym.

Zakończenie produkcji samochodów drugiej generacji nastąpiło końcem 2005 roku.