Druga generacja modelu Sienna miała swój oficjalny debiut podczas Salnu Samochodowego w Detroit w styczniu 2003 roku. a wkrótce potem trafiła do sprzedaży. Produkcja tych pojazdów została przeniesiona do fabryki w Princeton w stanie Indiana.

Ogólna koncepcja tego pojazdu została utrzymana, ale zdecydowano się na istotne powiększenie gabarytów. Rozstaw osi powiększono aż o 13 cm, co pozwoliło na umieszczenie we wnętrzu trzeciego rzędu siedzeń. Długość całkowita wyraźnie przekroczyła granicę 5 m. Korekta kształtów przyczyniła się do poprawy własności aerodynamicznych. W zmienionym wnętrzu dźwignię zmiany biegów przeniesiono spod kierownicy na czołową część konsoli środkowej. Wzbogacono wyposażenie w zakresie bezpieczeństwa i komfortu.

Benzynowy wolnossący silnik w układzie V6 miał pojemność skokową zwiększoną do 3,3 dm³ i podwyższone osiągi. Silnik ten łączono z nową automatyczną skrzynią przekładniową o pięciu biegach. Nowością było wprowadzenie do produkcji wersji AWD ze stałym napędem tylnej osi i podziałem napędu w proporcji 50:50.

W 2006 roku przeprowadzono modernizację tych pojazdów. Zmiany zewnętrzne objęły zderzaki, wlot powietrza oraz lampy i wpłynęły na niewielki wzrost długości pojazdów. Zmiana wymogów ekologicznych wymusiła nieznaczne ograniczenie osiągów silnika.

Już w następnym roku modele Sienna otrzymały nową jednostkę napędową o pojemności zwiększonej do 3,5 dm³. Silnik ten spełniał normy ekologiczne i jednocześnie miał istotnie wyższe osiągi.

Zakończenie produkcji samochodów drugiej generacji nastąpiło w grudniu 2009 roku.